Naukowcy z Wydziału Chemicznego Politechniki Wrocławskiej, Francji, Słowacji i Tajwanu przekształcili niepożądaną wcześniej właściwość związku przeciwnowotworowego w potencjalną zaletę terapeutyczną. Po aktywacji światłem wywołuje on uszkodzenia nietypowych struktur w DNA nowotworu. Wyniki prac opublikowano w czasopiśmie „Nucleic Acids Research”.

Wśród autorów publikacji pt. „G-quadruplex DNA reprograms the photochemistry of CX-5461 toward radical-driven anticancer activity” znajdują się badacze z Wydziału Chemicznego PWr: dr inż. Marco Deiana oraz dr inż. Marta Dudek, a także doktorant PWr w dyscyplinie nauki chemiczne, Jakub Trojnar. Badania zrealizowano we współpracy z naukowcami ze Słowackiej Akademii Nauk (Maria V. Cottini, dr Jan Jamroskovic), francuskiego ENS de Lyon (prof. Cyrille Monnereau, dr Lhoussain Khrouz) oraz tajwańskiej firmy Senhwa Biosciences (dr Kai-Wei Hsueh, dr Yen-Chen Liu, dr Ping-Yen Huang).

G-kwadrupleksy jako nietypowy cel badań

Jednym z kierunków współczesnych badań nad nowotworami jest poszukiwanie sposobów precyzyjnego oddziaływania na mechanizmy odpowiedzialne za replikację i transkrypcję komórek nowotworowych, minimalizując jednocześnie toksyczność systemową.

Jednym z najbardziej obiecujących kierunków badań jest wykorzystanie struktur G-kwadrupleksów. To nietypowe, czteroniciowe struktury, które mogą powstawać w DNA. Są one szczególnie interesujące w badaniach nad rakiem, ponieważ często występują w rejonach regulujących geny odpowiedzialne za wzrost guza, przetrwanie komórek i stabilność genomową

Naukowcy wykorzystali w swoich badaniach związek CX-5461, który jest obecnie testowany klinicznie jako lek przeciwnowotworowy. Związek ten należy do grupy cząsteczek wiążących się z G-kwadrupleksami.

Od niepożądanego działania do potencjalnej strategii terapeutycznej

Punktem wyjścia była obserwowana wcześniej w testach klinicznych fototoksyczność CX-5461 po ekspozycji pacjentów na światło słoneczne. Badacze postanowili sprawdzić, czy właściwość ta może zostać wykorzystana w kontrolowany sposób. 

– Oddziaływanie CX-5461 z G-kwadrupleksowym DNA zasadniczo zmienia jego zachowanie fotochemiczne. Wiązanie się z tymi strukturami DNA hamuje wytwarzanie tlenu singletowego i kieruje związek w stronę fotochemii opartej na wolnych rodnikach, co prowadzi do znacznego wzmocnienia jego światłozależnego działania przeciwnowotworowego – wyjaśnia dr Deiana. – Struktura DNA nie działa więc jedynie jako bierny cel dla leku. Aktywnie decyduje o tym, jak związek zachowuje się po wystawieniu na działanie światła i kieruje go w stronę bardziej efektywnego mechanizmu przeciwnowotworowego – dodaje.

Od analiz fotochemicznych po modele zwierzęce

Celem weryfikacji swoich hipotez, naukowcy zastosowali szeroki zestaw metod biofizycznych, biochemicznych i biologicznych. Obejmowały one m.in. analizy spektroskopowe i fotochemiczne oraz badania strukturalne DNA umożliwiające identyfikację miejsc jego uszkodzeń z rozdzielczością pojedynczych nukleotydów.

Badania prowadzono na liniach komórkowych mysiego raka jelita grubego, czerniaka oraz ludzkiego czerniaka. Następnie skuteczność obserwowanego mechanizmu sprawdzano również w modelach zwierzęcych, wykorzystując myszy z wszczepionymi guzami syngenicznymi.

Eksperymenty in vivo wykazały aktywność przeciwguzową. Dodatkowe analizy wskazały, że aktywowany światłem CX-5461 może nie tylko bezpośrednio niszczyć komórki nowotworowe, ale także stymulować układ odpornościowy do rozpoznawania i atakowania guza.

Zaobserwowano m.in. cechy immunogennej śmierci komórki, w tym ekspozycję kalretikuliny na powierzchni komórek i uwolnienie białka HMGB1. Stwierdzono także zwiększony naciek cytotoksycznych limfocytów T (CD8+) w guzach oraz aktywację szlaku sygnałowego interferonu.

W jednym przypadku zaobserwowano trwałą pamięć immunologiczną – mysz, u której guz ustąpił całkowicie, odrzuciła ponowne wszczepienie komórek nowotworowych.

Wyniki badań dowodzą więc, że fotogenomiczne podejście oparte na związku CX-5461 stanowi obiecującą strategię walki z nowotworami. Dzięki wykorzystaniu naturalnej skłonności leku do wiązania się ze strukturami G4 oraz jego fotoreaktywności, możliwe jest wywołanie precyzyjnych uszkodzeń w samym sercu maszynerii genetycznej komórek rakowych.

– Takie rozwiązanie nie tylko zwiększa skuteczność terapeutyczną znanego już leku, ale również angażuje układ odpornościowy pacjenta do walki z nowotworem, otwierając drogę do rozwoju nowej klasy terapii światłem ukierunkowanych na strukturę genomu – zaznacza dr Deiana.