OPUS 23 Nr UMO-2022/45/B/NZ5/01474
Tytuł projektu: Rola zaburzeń metabolicznych modulowanych białkiem MTARC2 w raku jelita grubego
Kierownik projektu: prof. dr hab. Piotr Młynarz
Dofinansowanie: 576 595,00 PLN
Okres realizacji: od 2023-09-01 do 2028-08-31
Opis projektu: Komórki nowotworowe metabolizują podstawowe składniki odżywcze znacznie szybciej niż komórki nienowotworowe, m.in. w wyniku mitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych (FAO) co prowadzi do dramatycznego zwiększenia wychwytu glukozy i produkcji mleczanu, nawet w obecności tlenu. Dlatego zmiany metaboliczne, które dają przewagę proliferacyjną komórek nowotworowych nad normalnymi, są uważane za cechę charakterystyczną raka. Białka MTARC (mitochondrialny składnik redukujący amidoksym), MTARC1 i MTARC2, są enzymami zawierającymi molibden i są zlokalizowane w zewnętrznej błonie mitochondriów. Oba białka stanowią składowe katalitycznego kompleksu enzymatycznego, który przeprowadza reakcje redukcji struktur Nhydroksylowanych, np. aktywacja proleków zawierających grupę funkcyjną amidoksymu, takich jak lek Mesupron. Najszerzej opisaną funkcją fizjologiczną kompleksu MTARC jest jego udział w komórkowych procesach energetycznych, związanych z metabolizmem lipidów. Badania naszej grupy wskazują, że aktywność kompleksu jest modulowana in vivo w warunkach głodu oraz podczas karmienia myszy dietą wysokotłuszczową. Jako pierwsi opisaliśmy również obniżoną ekspresję MTARC2 w gruczolakach i gruczolakorakach jelita grubego. Dotychczas nie zidentyfikowano jednak endogennych substratów MTARC, bezpośrednio powiązanych z metabolizmem lipidów w zdrowych tkankach czy tkance raka. Opierając się na naszych już opublikowanych danych i wstępnych obserwacjach, przedstawiamy hipotezę, zgodnie z którą hamowanie ekspresji MTARC2 w raku jelita grubego (RJG) wywołuje przeprogramowanie szlaków metabolicznych w kierunku większego wykorzystania kwasów tłuszczowych w procesach energetycznych komórki nowowotworowej. Eksperymenty przedstawione w niniejszym wniosku mogą dostarczyć istotnych danych na temat związku między białkiem MTARC2 a nowotworami. Ponadto spodziewamy się, że wyniki te mogłyby również wyjaśnić rolę zaburzeń metabolicznych związanych z MTARC2 w innych chorobach współistniejących, w tym w otyłości, gdzie rola kompleksu MTARC wydaje się być również istotna. Nasze wstępne dane sugerują, że niedobór MTARC2 wiąże się z bardziej agresywnym fenotypem nowotworowym, co z kolei sugeruje, że gen ten jest genem supresorowym nowotworów. Taka rola MTARC2 została zasugerowana w raku wątrobowokomórkowym. Uważamy, że niniejsza propozycja dostarczy dalszych dowodów na rolę MTARC2 w nowotworzeniu, które mogą być rozszerzone na inne nowotwory z jego niedoborem. Wiedza ta może ostatecznie określić ogólną rolę MTARC2 i kompleksu MTARC w zdrowiu i chorobie.